En un breve artículo publicado online en la revista Nature, un equipo de investigadores de la Universidad de Zurich (Suiza), informa haber hallado una molécula que calma el dolor crónico en el ratón, sin los habituales e indeseables efectos colaterales como son somnolencia, adicción o progresiva tolerancia.

La molécula descubierta, dotada de esta acción analgésica exclusiva, ha sido desarrollada a partir de una bien conocida clase de fármacos genéricos, las benzodiazepinas, que como el diazepam (Valium®, Aneurol®) son utilizados habitualmente para el tratamiento de la ansiedad (fármacos ansiolíticos).

Era bien sabido que las benzodiazepinas (que actúan sobre las vías nerviosas implicadas en la percepción del dolor) no son muy efectivas como fármacos analgésicos.

El objetivo del equipo suizo, dirigido por el profesor Hans U. Zeilhofer, se propuso investigar cual era la causa de esta discordancia.

Como primer paso probaron con el diazepam, inyectándolo en el canal raquídeo de ratones. Dado que en la médula espinal se encuentran las grandes vías nerviosas que conducen directamente la sensación dolorosa, el bloqueo directo de las señales periféricas del dolor podría ayudar a evitar los efectos colaterales (somnolencia, por ejemplo) que se producen cuando este fármaco alcanza el cerebro.

Los investigadores suizos hallaron que el diazepam calma el dolor que había sido provocado en el ratón con una inyección dolorosa, o mediante la compresión de un nervio, para simular un dolor crónico. También demostraron que el diazepam actúa sobre un receptor celular localizado en la médula espinal denominado GABA (ácido gamma-iso-butírico), y que este receptor consta de diferentes partes o sub-unidades, que podrían ser las responsables de los distintos efectos de este fármaco.

Seguidamente, el equipo dirigió su investigación hacia cuatro tipos de ratones mutantes, cada uno de los cuales tenía una diferente sub-unidad del receptor GABA inactiva, para comprobar en estas condiciones cual era el efecto del diazepam. Hallaron entonces que dos de estas sub-unidades (la a2 y la a3) tenían que estar presentes en el receptor para que el diazepam calmara el dolor. Era la sub-unidad a1 la que causa la somnolencia cuando el diazepam alcanza el cerebro.

En resumen, lo que los investigadores suizos han hallado es cuáles son las sub-unidades del receptor GABA que deben ser alcanzadas por el fármaco para calmar el dolor y cuál es la que debe ser evitada para eludir un efecto colateral, indeseable para un analgésico como es la somnolencia.

Si la inyección en el canal raquídeo fuese fácilmente aplicable en los seres humanos, el equipo investigador podría utilizar las benzodiazepinas por este vía, pero esta alternativa requiere la colocación de un catéter, lo que no es factible para la mayoría de los pacientes.

Conociendo cuales son las sub-unidades del receptor GABA que deben ser los objetivos del fármaco, los investigadores suizos probaron los efectos de una benzodiazepina (la L-838,417) que no actúa sobre la sub-unidad a1 que induce el sueño. Administraron por vía oral a los ratones la L-838,417 y comprobaron que calmaba el dolor sin provocar sedación y, además, que sus efectos analgésicos no disminuían con la administración crónica, un problema con otros fármacos, como sucede con la morfina.

Un estudio con resonancia nuclear magnética funcional del cerebro de las ratas demostró que la L-838,417 reduce la actividad en las áreas cerebrales relacionadas con el dolor, así como en las áreas asociadas con los efectos emocionales derivados de la percepción del dolor.

Hasta aquí los interesantes hallazgos del grupo suizo. El siguiente paso sería encontrar fármacos que actúen del mismo modo en los seres humanos. Queda por delante un largo camino entre el atractivo punto de partida que significa estos hallazgos en el laboratorio y su posible aplicación en los seres humanos.

Fuente: Nature