Inmunoterapia en la enfermedad de Alzheimer
En el mes de enero de 2002 fue suspendido un ensayo clínico multicéntrico en el que se estaba investigando la eficacia de la vacunación (inmunoterapia activa) realizada en pacientes con enfermedad de Alzheimer, de carácter leve y/o moderado, inyectándoles una preparación sintética (conocida como AN1792) de la proteína amiloide beta (Ab) que, alterada, se deposita en el cerebro de estos enfermos.
 El ensayo clínico terapéutico que fue suspendido se fundamentaba en los trabajos experimentales realizados previamente sobre un modelo experimental de enfermedad de Alzheimer desarrollado en un ratón transgénico que habían demostrado que la inmunización activa (vacunación) con Ab42 reducía significativamente la densidad de las placas de amiloide depositadas en el cerebro, así como el grado de la afectación cognitiva en estos animales.
La desilusión producida por la suspensión del ensayo clínico en voluntarios con enfermedad de Alzheimer -a causa de la aparición de reacciones inflamatorias asépticas meningoencefalíticas en unos cuantos pacientes- ha sido compensada por los esperanzadores datos dados a conocer en dos trabajos publicados on-line en la revista Nature Medicine del día 15 de octubre de 2002.
Estos datos permiten sostener que, mediante las apropiadas modificaciones, este agente inmunoterápico -la vacuna AN1792- podría convertirse en un tratamiento que, al menos, frenase el progreso de la enfermedad.
En el primero de estos trabajos, realizado por un grupo de investigadores de la División de Investigación en Psiquiatría de la Universidad de Zurich, Suiza, se demuestra que en el suero de la gran mayoría de pacientes con enfermedad de Alzheimer que habían recibido (en el ensayo clínico que fue suspendido) una primera inyección de la vacuna AN1792 (constituída básicamente por el Ab 42 no-agregado), seguida de una dosis de reactivación, se habían desarrollado anticuerpos específicos contra el amiloide beta (Ab) agregado, que es la forma en la que está depositada la proteína anómala en las placas cerebrales.
Los anticuerpos extraídos del suero de estos pacientes "reconocen" a las placas de amiloide beta (Ab) agregado, y a sus depósitos difusos, cuando se ponen en contacto con secciones de cerebros humanos de pacientes fallecidos con enfermedad de Alzheimer y también con secciones de cerebros de ratones transgénicos en los que se ha desarrollado el modelo experimental de esta enfermedad.
Por otro lado -lo que es un dato muy importante para el porvenir de la vacuna experimental para el ser humano- la vacunación no dio lugar a anticuerpos que reaccionasen contra las formas fisiológicas, no agregadas en placas, del amiloide beta (Ab), como las que se encuentran en muchos tejidos sanos del organismo humano, ni tampoco dio lugar a reacciones cruzadas con los componentes celulares endógenos.
Todos estos datos demuestran el elevado grado de selectividad de los anticuerpos generados por la vacuna experimental (agente inmunoterápico AN1729) contra el anómalo amiloide beta (Ab) agregado, que debe ser el objetivo principal en todas las estrategias planificadas para tratar la enfermedad de Alzheimer.
El grupo de Zurich también han demostrado que los anticuerpos generados por la vacunación son capaces de traspasar la barrera hemato-encefálica, es decir, pasar de la sangre al líquido cefalorraquídeo .
En el segundo de los dos trabajos sobre la vacunación en la enfermedad de Alzheimer, éste realizado conjuntamente por investigadores canadienses (Universidad de Toronto) y germanos (Universidad de Konstanz), ratones transgénicos con enfermedad de Alzheimer fueron inmunizados contra una porción del amiloide beta (los residuos 4-10 de Ab 42) y no contra el Ab 42 en su totalidad.
Los anticuerpos generados con esta inmunización selectiva inhiben tanto la formación de las fibrillas del amiloide depositado en las placas (fibrilogénesis) como la acción tóxica contra las neuronas (citotoxicidad), pero, de manera muy beneficiosa para el objetivo perseguido, no estimulan una reacción inflamatoria meningoencefálica como la que ocurrió en algunos pacientes incluídos en el ensayo clínico y que fue la que motivó la cancelación de la experiencia en seres humanos.
Para los investigadores canadienses y germanos, mientras que la inmunización activa realizada utilizando como vacuna el Ab 42 en toda su longitud estructural produce reacciones inflamatorias adversas en algunos pacientes, los resultados obtenidos por ellos muestran que es posible obtener una respuesta inmunológica más restringida con esta vacuna modificada, que sea efectiva desde el punto de vista terapéutico, pero que no active una respuesta inflamatoria.
No cabe duda de que el hecho de que los anticuerpos generados por esta vacunación modificada reaccionen específicamente contra el objetivo preciso -el amiloide beta (Ab) agregado depositado en placas y extendido difusamente- y no induzca reacciones inflamatorias inconvenientes, es un paso muy importante para el posible desarrollo de una vacuna para seres humanos con enfermedad de Alzheimer.
Fuentes: Nature y The Lancet
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