Descubierto el mecanismo de la metástasis de un cáncer de mama en el pulmón

En el artículo publicado en la revista Nature del 12 de Abril de 2007, Joan Massagué y su grupos de investigación oncológica en Estados Unidos (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY.) y en España (Hospital Clinic y Parqué Científico en Barcelona) presentan importantes hallazgos acerca del mecanismo de producción de metástasis en los pulmones a partir del asentamiento primario de un cáncer en la mama.

En un artículo previo, publicado en la misma revista en Julio del 2005, el grupo de Massagué había identificado, en un grupo de 54 genes, un subgrupo de 12 genes (denominados con la siglas LMS, por Lung Metastasis gene Signature) que parecían estar asociados con la formación de metástasis a nivel pulmonar.

En el artículo que comentamos, Joan Massagué y su grupo identifican un grupo de 4 genes, con las correspondientes proteínas que expresan, cuyo papel es esencial para la formación de metástasis en el pulmón a partir del tumor primario radicado en la mama. Estos genes, nombrados por las correspondientes proteínas expresan son:
- la epiregulina (EREG)
- la ciclooxigenasa (COX2), enzima que actúa en la síntesis de las prostaglandinas
- y las metalo-proteinas MMP1 y MMP2, que intervienen en la remodelación de la matriz.

El silenciamiento individual de la expresión de los genes EREG, COX2 , MMP1 o MMP2 en las células neoplásicas retrasa la progresión del tumor, con una casi completa detención del crecimiento cuando se silencian los 4 genes simultáneamente.

Por el contrario, la sobre-expresión (expresión anómala por exceso) de los genes MMP1, MMP2 y COX2 rescata el crecimiento del tumor a los niveles que fueron observados por la sola anulación del gen EREG. No todas las combinaciones de los 4 genes estimulan el crecimiento del tumor primario. En términos generales, estos resultados ponen de manifiesto unas interacciones genéticas específicas entre EREG, MMP1, MMP2 y COX2 que de manera colectiva facilitan un acelerado crecimiento del tumor mamario.

Los resultados además sugieren que los 4 genes promueven la formación de vasos dilatados, tortuosos y de paredes filtrables típicos de los vasos neo-formados en los tumores primarios de carácter agresivo.

Para evaluar la importancia de estos 4 genes como mediadores de la colonización pulmonar, las líneas de células en las que se habían neutralizados dichos genes fueron inyectadas por vía intravenosa, y observada por bioluminiscencia y examen de los tejidos. La consecuencia fue la inhibición de la formación de metástasis pulmonares.

La especificidad del fenotipo relacionado con la combinación de los 4 genes se comprobó cuando la sobre-expresión de éstos (EREG, MMP1, MMP2 y COX2) dio como resultado la recuperación de la actividad metastásica a nivel pulmonar para las células con el citado fenotipo. A los dos días de ser introducidas en la circulación estás células se observaron fuera de los vasos capilares en pleno parénquima pulmonar.

En conclusión, los autores afirman que sus resultados aportan evidencias a favor de que la expresión de EREG, MMP1, MMP2 y COX2 por las células cancerosas puede promover colectivamente la formación de metástasis en el pulmón.

La importancia clínica de estos hallazgos se confirma cuando las actividades de los 4 genes fueron los obtenidos de fármacos dirigidos específicamente a ellos:
- el cetuximab con acción anti-EGER;
- el inhibidor de amplio espectro GM6001 contra el MMP;
- y el celecoxib como inhibidor del COX2.

Cuando estos fármacos son utilizados individualmente la acción inhibitoria sobre el crecimiento del tumor es mínima; sin embargo, el tratamiento con las combinaciones cetuximab/celecoxib y cetuximab/celecoxib/GM6001 reduce el crecimiento del tumor primario, con defectos en su vascularización que precipitan la hipoxia y la apoptosis de las células tumorales.

Por otra parte, el tratamiento combinado con los 3 fármacos previene la formación de metástasis, imitando los efectos derivados de la anulación de los 4 genes.

La conclusión de Joan Massagué y su grupo es que han identificado a los genes EREG, MMP1, MMP2 y COX2 como un subgrupo de los genes LMS que, conjuntamente, son responsables de un programa de remodelación vascular en el tumor el cual promueve la formación de metástasis. En este programa se incluye la formación de nuevos vasos en el tumor, con unas paredes débiles, que resultan fáciles para la extravasación de las células cancerosas en el pulmón.

Mediante fármacos que de manera combinada inhiben las proteínas sobre-expresadas por estos genes, puede reducirse significativamente las secuencias que conducen a la formación de metástasis.